2024年10月7日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，以表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)微小 RNA（microRNA）及其在基因調(diào)控中的作用方面做出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。
這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)揭示了生命調(diào)控的一個(gè)全新維度，對(duì)我們理解生命過程具有深遠(yuǎn)影響。
來(lái)自馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Victor Ambros 和來(lái)自波士頓市麻省總醫(yī)院及哈佛醫(yī)學(xué)院的 Gary Ruvkun 榮獲 2024 年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖片來(lái)源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)）
microRNA 基因表達(dá)的新調(diào)控者
要理解這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的重要性，我們需要先了解基因表達(dá)的基本過程。
在生物學(xué)中，DNA 中的遺傳信息通過一系列步驟終產(chǎn)生蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)是執(zhí)行生命功能的主要分子。而 Ambros 和 Ruvkun 的發(fā)現(xiàn)為這個(gè)過程增添了一個(gè)新的調(diào)控層面。
每個(gè)細(xì)胞都含有相同的染色體組，因此擁有完全相同的基因集合。細(xì)胞類型特異性功能的產(chǎn)生是由于在每種細(xì)胞類型中只有特定的一部分基因被激活（圖片來(lái)源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)。插圖：Mattias Karlén）
他們發(fā)現(xiàn)的微小 RNA 是一類很短的 RNA 分子，通常只有 20~24 個(gè)核苷酸長(zhǎng)。這些微小分子不產(chǎn)生蛋白質(zhì)，而是通過影響其他 RNA 分子來(lái)調(diào)節(jié)基因的活動(dòng)。
我們可以把微小 RNA 比作一個(gè)精密的“音量調(diào)節(jié)器”。就像我們可以通過調(diào)節(jié)音響的音量旋鈕來(lái)控制聲音的大小，微小 RNA 能夠精確地調(diào)節(jié)基因表達(dá)的強(qiáng)度和時(shí)間。
從線蟲到人類的驚人發(fā)現(xiàn)
如今，這一重大發(fā)現(xiàn)源于 Ambros 和 Ruvkun 對(duì)一種非常簡(jiǎn)單的動(dòng)物——線蟲的研究。上世紀(jì) 80 年代，Ambros 和 Ruvkun 在研究線蟲生長(zhǎng)相關(guān)的生理學(xué)機(jī)制時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的“指揮官”。這個(gè)“指揮官”就是 lin-4 基因。
通常，基因的工作是指導(dǎo)細(xì)胞制造蛋白質(zhì)，就像工廠里的設(shè)計(jì)圖紙。但是，lin-4 這個(gè)“指揮官”不一樣，它不制造蛋白質(zhì)，而是產(chǎn)生了一種很短的 RNA 分子。更有趣的是，這個(gè)短小的 RNA 分子似乎能夠影響另一個(gè)基因 lin-14 的工作。
這就好比在一個(gè)大工廠里，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小小的開關(guān)，居然能控制整個(gè)生產(chǎn)線的運(yùn)轉(zhuǎn)！
1993 年，Ambros 和 Ruvkun 分別發(fā)表論文，解釋了這個(gè)神奇的控制過程。
他們發(fā)現(xiàn) lin-4 RNA 就像一把鑰匙，能夠與 lin-14 基因產(chǎn)生的信使 RNA（也就是 mRNA，注意其縮寫容易與 microRNA 混淆）的某些部分完美匹配。當(dāng)這把“鑰匙”插入“鎖孔”后，就會(huì)阻止 lin-14 產(chǎn)生蛋白質(zhì)。
科學(xué)家們?cè)谘芯?lin-4 和 lin-14 這兩個(gè)基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一件非常有趣的事情。lin-4 基因產(chǎn)生的一小段 microRNA，就像一個(gè)微型密碼，而這個(gè)密碼恰好能部分匹配 lin-14 基因末端的一些重復(fù)片段。這就像是發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)基因之間的秘密通信方式（圖片來(lái)源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)。插圖：Mattias Karlén）
microRNA 的發(fā)現(xiàn)就像是揭示了生命中的一個(gè)隱藏開關(guān)，為我們理解生命如何精確調(diào)控自己開啟了一扇新的大門。
然而，這個(gè)發(fā)現(xiàn)一開始并沒有引起太多關(guān)注。
直到 2000 年，Ruvkun 的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了名為 let-7 的第二個(gè)微小 RNA。讓科學(xué)家們興奮的是，let-7 不僅存在于線蟲中，還在人類和其他動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)。
這意味著，微小 RNA 調(diào)控機(jī)制在動(dòng)物進(jìn)化中具有普遍性和重要性。
微小RNA的廣泛作用
隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)微小 RNA 參與調(diào)控生物體發(fā)育和生理過程的方方面面：
1.在動(dòng)物的成長(zhǎng)過程中，微小 RNA 幫助控制各個(gè)發(fā)育階段的精確時(shí)間。例如，在線蟲從幼蟲到成蟲的轉(zhuǎn)變過程中，lin-4 和 let-7 起著關(guān)鍵作用。微小 RNA 還參與決定細(xì)胞的命運(yùn)。它們可以穩(wěn)定特定細(xì)胞類型的特征，同時(shí)抑制其他細(xì)胞類型的基因表達(dá)。這對(duì)于維持組織的正常功能至關(guān)重要。
顯示動(dòng)物發(fā)育異常的線蟲 lin-4 和 lin-14 突變體。lin-4 突變體重復(fù)執(zhí)行細(xì)胞譜系的發(fā)育程序，導(dǎo)致體內(nèi)積累卵子但沒有形成外陰；而 lin-14 突變體體型較小，缺乏幼蟲期發(fā)育。線蟲圖像改編自(Ambros, 2008)
2.在成年生物體內(nèi)，微小 RNA 幫助維持各種組織的穩(wěn)態(tài)。它們像一個(gè)精密的平衡器，確保細(xì)胞內(nèi)各種基因的表達(dá)水平保持在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。
3.當(dāng)生物遇到環(huán)境壓力時(shí)，某些微小 RNA 還能幫助細(xì)胞做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。它們可以迅速調(diào)整基因表達(dá)，使細(xì)胞能夠應(yīng)對(duì)外部變化。
從實(shí)驗(yàn)室到臨床 微小 RNA 的醫(yī)學(xué)應(yīng)用
科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)，微小 RNA 的異常與多種疾病有關(guān)，包括癌癥、心臟病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。這為疾病的診斷和治療提供了新的思路。
在診斷方面，某些微小 RNA 可以作為疾病的生物標(biāo)志物。例如，通過檢測(cè)血液中某些微小 RNA 的水平，醫(yī)生可能在未來(lái)更早地發(fā)現(xiàn)某些癌癥。這種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法有望革新疾病的早期診斷。
在治療方面，科學(xué)家們正在探索通過調(diào)節(jié)特定微小 RNA 的活性來(lái)治療疾病。例如，在某些癌癥中，一些微小 RNA 的表達(dá)異常升高，而另一些則異常降低。通過恢復(fù)這些微小 RNA 的正常水平，可能達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。
微小 RNA 還在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力。研究表明，通過操控某些微小 RNA，可以影響干細(xì)胞的分化方向，這為組織修復(fù)和器官再生提供了新的可能性。
microRNA 從被人冷落到未來(lái)可期
微小 RNA 的發(fā)現(xiàn)為我們揭示了生命的一個(gè)新維度。就像我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因的一個(gè)隱藏開關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我們對(duì)生命的復(fù)雜性有了新的認(rèn)識(shí)。
但是，我們對(duì)微小 RNA 的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
未來(lái)，科學(xué)家們將繼續(xù)探索微小 RNA 的作用機(jī)制，尋找更多與疾病相關(guān)的微小 RNA。同時(shí)，如何將實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，也是一個(gè)重要的研究方向。我們可以期待，基于微小 RNA 的新型診斷工具和治療方法將不斷涌現(xiàn)。
此外，微小 RNA 研究也可能為其他領(lǐng)域帶來(lái)啟發(fā)。例如，在農(nóng)業(yè)中，通過調(diào)控植物的微小 RNA，可能培育出抗病蟲害或適應(yīng)氣候變化的新品種。在環(huán)境保護(hù)方面，微小 RNA 可能成為監(jiān)測(cè)生態(tài)系統(tǒng)健康狀況的新工具。
2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的頒發(fā)，不僅是對(duì) Ambros 和 Ruvkun 個(gè)人成就的肯定，更是對(duì)整個(gè)微小 RNA 研究領(lǐng)域的認(rèn)可。隨著研究的深入，微小 RNA 領(lǐng)域必將繼續(xù)為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來(lái)更多驚喜和突破。
今天看似無(wú)關(guān)緊要的發(fā)現(xiàn)，可能成為未來(lái)改變世界的突破口。這就是科學(xué)的魅力所在，也是激勵(lì)我們不斷探索的動(dòng)力。
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