“北大的保安很有名，他們經(jīng)常會(huì)問一些深層次的人生哲理問題——你是誰？從哪里來？要到哪里去？而我們課題組正好就是回答這些問題的。”頡偉教授在一場(chǎng)在北大的講座中說道，他身后屏幕PPT上正停留著演講主題——重啟“生命時(shí)鐘”。
“生命時(shí)鐘”是頡偉為自己主持的研究所想到的形象表達(dá)。他是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，2013年留學(xué)歸國(guó)后加入清華并組建自己的實(shí)驗(yàn)室。其課題組主要研究的是精卵相遇之后如何重啟一個(gè)新生命的過程，解答“受精卵從哪里來？”“一個(gè)30歲的卵子和一個(gè)30歲的精子結(jié)合，是如何形成0歲的受精卵的？”等問題。
過去幾年，頡偉團(tuán)隊(duì)的研究成果陸續(xù)發(fā)表在《科學(xué)》《自然》等頂級(jí)生物學(xué)期刊上。這些科研成果讓他獲得了包括“科學(xué)探索獎(jiǎng)”在內(nèi)的諸多重要獎(jiǎng)項(xiàng)，并被國(guó)內(nèi)外同行關(guān)注。
隨之而來的是更多受邀面向科學(xué)界和公眾的演講，為讓跨學(xué)科的聽眾們更直白地聽懂自己的研究，頡偉想到了“生命時(shí)鐘”作為比方。
“從個(gè)體來說，人的壽命是有限的，但如果將人類視作一個(gè)連續(xù)繁衍的物種，那生命的時(shí)鐘在不停重置并幾乎是永恒的，只是我們還沒有完全理解它是如何做到的。”頡偉向我們補(bǔ)充道。過去10年，他的研究都圍繞解密這個(gè)過程展開。
隨著研究的不斷深入，頡偉團(tuán)隊(duì)也多次與不同的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行跨學(xué)科合作。他們與臨床醫(yī)生共同研究人類胚胎發(fā)育和試管嬰兒中所遇到的諸多生物學(xué)問題。從更長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，未來這項(xiàng)研究的突破甚至有可能幫助人們探索逆轉(zhuǎn)器官衰老、返老還童的可能性。
盡管這還是一道尚待解開的難題，但隨著過去十年檢測(cè)手段精密度越來越高，尤其是分子生物學(xué)的飛躍式發(fā)展，人類揭開生命時(shí)鐘重置的秘密的速度正在加快。
頡偉實(shí)驗(yàn)室，圖源：被訪人
30歲的精子和卵子，并不會(huì)生出30歲的嬰兒，為什么？
在頡偉眼中，大自然時(shí)刻發(fā)生著生命時(shí)鐘逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，由于它存在于微觀的細(xì)胞層面，所以常常被人們忽略。
比如，一對(duì)30歲的夫婦產(chǎn)生精子和卵子并成功受精后發(fā)育出的嬰兒會(huì)從0歲開始成長(zhǎng)，而不是30歲，在這個(gè)過程中天然地發(fā)生了生命時(shí)鐘的逆轉(zhuǎn)。這種“重置”現(xiàn)象不僅神奇，而且十分高效。
表觀遺傳學(xué)是頡偉讀博士階段主攻的領(lǐng)域，該領(lǐng)域探究的是細(xì)胞如何在不涉及改變DNA序列的情況下，根據(jù)生物體需要或受外界環(huán)境影響而使用不同的基因來實(shí)現(xiàn)不同的功能。這就好比同一個(gè)人根據(jù)環(huán)境和需要可以實(shí)現(xiàn)不同的身份，可以是老師、學(xué)生、同事、父母、子女、下級(jí)或者上級(jí)。
頡偉將表觀遺傳特征的這種變化稱為“變與不變的辯證統(tǒng)一”。他進(jìn)一步解釋：“細(xì)胞分裂產(chǎn)生新細(xì)胞時(shí)，這個(gè)細(xì)胞能記住自己的身份，比如皮膚細(xì)胞分裂會(huì)產(chǎn)生皮膚細(xì)胞，而不是肌肉細(xì)胞，這與細(xì)胞中的表觀遺傳記憶有關(guān)。如果這個(gè)細(xì)胞需要進(jìn)行調(diào)整變成新的細(xì)胞，就要修改原來的表觀遺傳記憶，完成轉(zhuǎn)換后建立新的記憶。”但這種修改不會(huì)擦除所有的程序，只是在原有程序上局部調(diào)整，變成另外一種細(xì)胞。
但當(dāng)頡偉將目光聚焦在受精后的早期胚胎時(shí)，情況變得“非常奇怪”。“它不是局部調(diào)整，而是把之前絕大部分記憶幾乎通通去掉，從頭再來。”在他此前的干細(xì)胞分化研究時(shí)，從沒見到過這種“推倒重來”現(xiàn)象。
頡偉猜測(cè)也正是因?yàn)檫@種現(xiàn)象的存在，受精卵能高效抹除掉精子和卵子中所攜帶的成年人的信息，并由此發(fā)育出一個(gè)從零點(diǎn)開始的胚胎，并終產(chǎn)生一個(gè)健康的寶寶。
表觀遺傳信息遺傳的三種類型，圖源：被訪人公開演講
頡偉覺得一個(gè)例子能很好地展示這一點(diǎn)——世界上高齡的產(chǎn)婦是一名成功生育的74歲的女性。“你可以想象一下，她的卵子已經(jīng)在這個(gè)世界上存在了74年，一定攜帶著大量的時(shí)間烙印，其中還包括各種細(xì)胞功能衰老的信息，但只要這顆卵子受精后，順利啟動(dòng)胚胎發(fā)育，后就能生出一個(gè)正常的小寶寶。”整個(gè)過程中胚胎細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了高效和天然的衰老逆轉(zhuǎn)。
“我一開始很難理解這種推倒重來的現(xiàn)象為什么會(huì)發(fā)生，逐漸有些了解之后很希望理解它如何發(fā)生。”頡偉回憶自己當(dāng)選擇研究該現(xiàn)象的原因時(shí)說道，“可能源于我以前學(xué)習(xí)物理時(shí)的習(xí)慣，我中學(xué)時(shí)對(duì)物理很感興趣，當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)奇怪的事情時(shí)，我總想去理解它的底層邏輯和原因。”
另一方面，在胚胎發(fā)育起始的時(shí)期，胚胎的基因經(jīng)歷了從完全不工作到被激活的過程。“大家可能覺得這很奇怪，基因難道不是始終處于工作狀態(tài)么？但在胚胎中就存在著這種現(xiàn)象。”頡偉在2022年度生命科學(xué)十大進(jìn)展交流會(huì)暨科普?qǐng)?bào)告會(huì)上分享道。早期胚胎細(xì)胞內(nèi)不工作的基因組，靠卵子攜帶的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持存活和保證基本功能。當(dāng)基因組被激活之后，胚胎開始生產(chǎn)自己需要的產(chǎn)品，同時(shí)一系列胚胎細(xì)胞內(nèi)部的“重置”活動(dòng)得以發(fā)生。
“什么啟動(dòng)了胚胎基因程序，第一推動(dòng)力來自于哪里？”這成為頡偉回到清華組建實(shí)驗(yàn)室后，重點(diǎn)研究的另一個(gè)方向。
尋找啟動(dòng)生命的第一條代碼
要解答這個(gè)“第一推動(dòng)力”問題，就要找到那個(gè)激活胚胎基因組的關(guān)鍵因子。
頡偉團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，既然該因子要在極短的時(shí)間中出現(xiàn)并發(fā)揮作用，那么它很可能是從父母親的細(xì)胞質(zhì)中被“打包”傳遞下來的半成品。鑒于精子所能提供的物質(zhì)極少，這個(gè)關(guān)鍵因子極有可能源自卵細(xì)胞，而且應(yīng)當(dāng)在卵細(xì)胞中處于“預(yù)備狀態(tài)”（轉(zhuǎn)錄成mRNA），只在受精后才大量轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)，并發(fā)揮作用。
但要想找到那個(gè)關(guān)鍵因子，他們需要在分子層面進(jìn)行研究。由于走在領(lǐng)域的前沿，頡偉和他的團(tuán)隊(duì)在研究過程中不斷遭遇棘手難題。
沒有合適的分析工具是他們碰到的第一個(gè)迫切需要解決的問題。
十年前他剛回國(guó)時(shí)，由于胚胎樣本的稀缺性，大部分研究還主要聚焦在細(xì)胞層面，幾乎沒有多少可用于在早期胚胎研究基因表達(dá)的分子生物學(xué)工具。過去十年，檢測(cè)技術(shù)發(fā)生了飛躍式的發(fā)展，生物學(xué)的檢測(cè)精度從細(xì)胞層面擴(kuò)展到基因?qū)用?，隨之而來的是胚胎研究的快速發(fā)展。
頡偉的課題所應(yīng)用的檢測(cè)技術(shù)，也是他回國(guó)啟動(dòng)課題后帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)優(yōu)先攻克的難題。
他們花了十年左右的時(shí)間，開發(fā)出一系列高靈敏的檢測(cè)技術(shù)。“其實(shí)在這個(gè)過程中，我們不知道需要的技術(shù)能不能開發(fā)出來，也不知道技術(shù)應(yīng)用之后能不能回答我們的問題。”頡偉說起開發(fā)技術(shù)過程的忐忑心情，但終通過全體團(tuán)隊(duì)成員的不懈努力，他們終于研發(fā)出了適用于課題的技術(shù)。
“也許運(yùn)氣真的是會(huì)眷顧有準(zhǔn)備的頭腦，突然有一天我們就可以用100個(gè)細(xì)胞看到胚胎里面DNA的活動(dòng)了。我當(dāng)時(shí)甚至不敢相信這件事情真的是可以做成。”頡偉在2020年的新青年演講上說道。
如今頡偉團(tuán)隊(duì)研發(fā)的技術(shù)不僅應(yīng)用于自己的課題，也被很多同行使用，“已經(jīng)有不少國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室在用我們的技術(shù)了。”
從技術(shù)的應(yīng)用層面上看，頡偉覺得這些分析技術(shù)和手段本身對(duì)研發(fā)設(shè)備要求不高，但需要極大的細(xì)心、耐心、反復(fù)試錯(cuò)和持之以恒。即使開發(fā)成功后，對(duì)這些技術(shù)的應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的解讀和對(duì)生物學(xué)問題的終解決也需要較高的綜合專業(yè)能力、清晰的邏輯思維，以及大量生物學(xué)知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的積累。
“生物學(xué)研究的特點(diǎn)是復(fù)雜度極高，它存在著大量誤導(dǎo)信息，不光普通人，就連專家都經(jīng)常會(huì)被誤導(dǎo)。我們每天的日?？蒲泄ぷ骼?，一大部分時(shí)間都要用來鑒別信息，去偽存真。”頡偉對(duì)整個(gè)團(tuán)隊(duì)非常自豪，團(tuán)隊(duì)很年輕，既有剛剛進(jìn)入科研領(lǐng)域的本科實(shí)習(xí)生、大學(xué)畢業(yè)不久的一年級(jí)研究生，也有經(jīng)驗(yàn)豐富的博士后。都非常有熱情和干勁，實(shí)驗(yàn)室組會(huì)和平時(shí)討論都很熱烈，大家一起解決了全世界都沒有解決的科學(xué)難題。
被廣泛推廣的技術(shù)或者分析流程往往具有普適性價(jià)值。頡偉團(tuán)隊(duì)研發(fā)的微量細(xì)胞染色質(zhì)分析技術(shù)便是如此。它的作用是能在很少的細(xì)胞中，檢測(cè)其中的DNA微環(huán)境以及基因工作的狀態(tài)和行為。比如它能檢測(cè)出在DNA微環(huán)境中攜帶的表觀遺傳修飾，“比如父母信息儲(chǔ)存在哪里，受精后什么時(shí)候被擦除。”頡偉以自己的研究需求舉例道。
有了分析工具之后，頡偉的課題有了進(jìn)展。但緊接著第二個(gè)難題又出現(xiàn)了——如何尋找啟動(dòng)新生命的關(guān)鍵要素。尋找“胚胎基因程序的第一推動(dòng)力”是這個(gè)領(lǐng)域激動(dòng)人心的未解之謎之一。
OBOX家族是頡偉團(tuán)隊(duì)找到的一類具有特殊功能的轉(zhuǎn)錄因子家族。它們可以喚醒基因組中特定的基因，新的生命由此開始，當(dāng)這個(gè)因子無法發(fā)揮作用時(shí)，胚胎完全無法正常發(fā)育。
這些工作極具開創(chuàng)性，但在投稿的過程中，頡偉團(tuán)隊(duì)遇到了麻煩?！犊茖W(xué)》雜志的一些評(píng)審專家認(rèn)為雖然該研究有可能解決領(lǐng)域長(zhǎng)久以來的難題，但該研究中使用的基因敲降技術(shù)和體外胚胎培養(yǎng)體系可能會(huì)影響其中一些重要實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
于是頡偉帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，他們使用基因敲除技術(shù)徹底去掉了該因子，這樣完全避免了體外培養(yǎng)體系，卻發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)和之前的完全矛盾！胚胎發(fā)育沒有什么影響，小鼠居然可以很好地存活下來。
該結(jié)果一度讓頡偉和他的團(tuán)隊(duì)感到沮喪，它意味著之前的努力似乎要付之東流。但冷靜下來后，頡偉意識(shí)到之前的敲除策略僅去除了這個(gè)家族8個(gè)成員中的4個(gè)。
“我們猜測(cè)可能是這個(gè)因子太重要了，因此胚胎準(zhǔn)備了很多備份，所以當(dāng)我們敲除其中4個(gè)成員的時(shí)候，剩下的4個(gè)成員仍然能夠保證胚胎程序的順利啟動(dòng)。”頡偉說道，“所以我們接下來把總共6個(gè)基因敲除后，發(fā)現(xiàn)胚胎果然無法發(fā)育。”頡偉將修正后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果重新投稿到《自然》雜志上，這次評(píng)審專家和編輯高度認(rèn)同并很快接收發(fā)表了這項(xiàng)研究。
為不孕不育提供基礎(chǔ)理論研究支持
挑戰(zhàn)科學(xué)難題很多時(shí)候需要多學(xué)科交叉，頡偉非常重視與同行的合作，與專業(yè)的合作者一起高效地解決問題。隨著分析技術(shù)的迭代及研究的持續(xù)深入，頡偉團(tuán)隊(duì)的科研合作對(duì)象，不僅有生命科學(xué)專業(yè)內(nèi)的同行，還有本學(xué)科以外的機(jī)構(gòu)。
其中頡偉團(tuán)隊(duì)接觸多的是醫(yī)療領(lǐng)域，醫(yī)院的生殖中心是他們團(tuán)隊(duì)合作較多的跨學(xué)科機(jī)構(gòu)，過去他們?cè)c山東大學(xué)和鄭州大學(xué)的附屬醫(yī)院有過多次成功合作，這些合作為試管嬰兒技術(shù)提供了前沿生物學(xué)理論支持。
過去50年間，生物學(xué)的進(jìn)步已為試管嬰兒技術(shù)的突破帶來里程碑式發(fā)展。例如，科學(xué)家找到了胚胎在體外成功發(fā)育的關(guān)鍵——通過人工手段讓精子“獲能”，讓其具備受精能力，再與卵子結(jié)合從而成功發(fā)育出胚胎。此外，科學(xué)家們也成功將基因檢測(cè)技術(shù)，應(yīng)用于試管嬰兒胚胎的遺傳病檢測(cè)、篩查，極大提高胚胎健康發(fā)育的概率，避免遺傳疾病的發(fā)生。
如今，隨著試管嬰兒更加廣泛地應(yīng)用，它對(duì)理論的需求不斷加深。頡偉將其為醫(yī)院生殖中心提供的理論支持比作參考標(biāo)準(zhǔn)，“我們的研究是，試圖去理解在胚胎正常發(fā)育情況下，精子進(jìn)入卵子后到底發(fā)生了什么，每一步是如何發(fā)生的。”而在實(shí)際的臨床工作中，醫(yī)生碰到的大部分患者，其胚胎發(fā)育是異常的。醫(yī)生需要依托基礎(chǔ)理論研究，將不健康的胚胎與正常胚胎的發(fā)育過程進(jìn)行比較，以便更具體地了解到底是哪一步導(dǎo)致不孕不育，并給出更有針對(duì)性的診療方案。
與臨床醫(yī)生的合作，是頡偉的跨學(xué)科合作中相對(duì)接近應(yīng)用領(lǐng)域的。除此之外，其研究成果還有望應(yīng)用于干細(xì)胞治療和延緩衰老領(lǐng)域，只不過后兩者距離實(shí)際的應(yīng)用，還有很長(zhǎng)的路要走。
頡偉團(tuán)隊(duì)的研究在基因的微觀層面上，正一步步展開生命如何發(fā)生逆轉(zhuǎn)并重啟的步驟。這是一個(gè)乍一看深?yuàn)W又基礎(chǔ)的理論研究領(lǐng)域，整個(gè)科研過程充滿了不斷重復(fù)的試錯(cuò)，但也正是頡偉及其團(tuán)隊(duì)的好奇心與堅(jiān)持，讓人們對(duì)于生命的理解又近了一步。
人生如何起始，生命如何輪回，人類對(duì)于這件事的理解遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，但至少相比過去，人們已經(jīng)向前邁出了一大步。
策劃制作
被訪人丨頡偉 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 教授
作者丨朱若淼 北京大學(xué) 傳播學(xué)碩士
策劃丨哈代、林林
責(zé)編丨林林、何通
審校丨徐來
特別鳴謝丨哈代 浙江大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)博士
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